GİRİŞ
Farmakolojik (enzimatik) vitreolizis, vitreusun moleküler organizasyonunu değiştirecek farmakolojik ajanların kullanımıyla bu dokunun çeşitli retina hastalıklarındaki rolünün elimine edilmesidir.[1] Retinaya ve diğer dokulara hasar vermeden, seçici olarak vitreoretinal bağlantıyı ayırabilecek farmakolojik bir ajan, vitreoretinal cerrahi için de oldukça yardımcıdır.

Vitreusun enzimatik olarak etkin bir şekilde likefaksiyonu ve retinadan tam ve güvenli bir şekilde ayrılmasını daha iyi anlamak için vitreus ve vitreoretinal arayüzeyin moleküler organizasyonunu bilmemiz gerekir: Vitreus, %99'u sudan oluşan, saydam, renksiz ve jel kıvamında viskoelastik ekstrasellüler bir matrikstir. Yapısal olarak gövdesini kollajen (%60-75 tip 2, %25 tip 9 ve %10 5/11 hibrid tipler) oluştururken, viskoelastisite hyalüronan tarafından sağlanır.[2,3] Arka vitreus korteksi, retinanın iç limitan membranına laminin, fibronektin gibi glikoproteinler ile bağlıdır. Müller hücrelerinin bazal laminasından oluşan iç limitan membran, glikoproteinlerle yakın ilişkide olan tip 4 kollajenden oluşmaktadır.

YAŞA BAĞLI VİTREUS DEJENERASYONU VE ARKA VİTREUS DEKOLMANI
Yaşlanma ile birlikte, kollajen liflerin büzülmesiyle vitreus jel hacmi azalır.[4] Aynı zamanda hyalüronik asitin polimer yapısı bozulduğundan, desteğini kaybeden kollajen yapı çöker ve vitreus sıvı hale geçer. Fizyolojik bir olay olan arka vitreus dekolmanı (AVD) gelişir. Likefaksiyonla birlikte vitreoretinal ayrılma başarılı olmazsa anormal AVD oluşur.[5]

YAŞLANAN VİTREUSTA GÖRÜLEBİLECEK ANORMALLİKLER
Anormal AVD; vitreo-maküla adezyonu (VMA), vitreo- maküla traksiyon sendromu (VMT), epiretinal membran, maküla deliği, maküla yüzey kırışıklığı veya periferik retinada yırtıkla birlikte retina dekolmanı ile sonuçlanabilir.[6] Anormal AVD'de vitreus dinamiklerinin yaşa bağlı maküla dejeneransı ve diyabetik maküla ödemi (DMÖ) ile de ilişkili olduğu düşünülmektedir.[7,8] Uluslararası Vitreo-maküla Traksiyon Çalışma Grubu'nun sınıflamasına göre VMA: retinada hiçbir anatomik değişiklik olmaksızın 1500 μm'den küçük ise fokal, 1500 μm'den büyük ise geniş; VMT: retinada yapısal anormallikle birlikte 1500 μm'den küçük ise fokal, 1500 μm'den büyük ise geniş olarak sınıflanmıştır.[9] VMA, kendiliğinden düzelebileceği gibi VMT veya tam kat olmayan maküla deliğine de dönüşebilir. Tam kat olmayan maküla deliğinin %50-84'ü tam kat deliğe ilerler ve bunlarda kendiliğinden kapanma oranı %3-12'dir. İnsan gözlerinde elektron mikroskopisi ile yapılan otopsi çalışmalarında, AVD gerçekleşen gözlerin %44'ünde foveada vitreus korteks kalıntıları saptanmıştır.[10] Bu kalıntı tabakasının tanjansiyal olarak büzüşmesinin maküla yüzey kırışıklığı veya maküla deliği ile ilişkisi bulunmuştur.[11,12]

Bahsedilen bu patolojilerin standart tedavisi, genellikle izlem ve gerektiğinde de pars plana vitrektomidir. Ancak vitrektominin risklerinden dolayı, vitreusu likefiye etmek ve arka vitreusu retinadan ayırmak için alternatif yöntem olarak farmakolojik vitreolizis de kullanıma girmeye başlamıştır.

FARMAKOLOJİK VİTREOLİZİS
1998'de Sebag, farmakolojik vitreolizisi, vitreus yapısının kimyasal olarak değiştirilerek cerrahi girişime gerek kalmaksızın güvenli ve komplikasyonsuz bir şekilde vitreusun maküladan ayrılması olarak tanımladı.1 Farmakolojik vitreoliziste kullanılan enzimler likefaktanlar, interfaktanlar ve kombine etkililer olarak gruplara ayrılır (Tablo 1).[13] Bunların içinde plazmin ve okriplazmin (mikroplazmin) klinik uygulamada en çok etkinlik gösteren iki enzimdir. Plazmin, fibrinolizise aracılık eden nonspesifik bir serin proteazıdır. Aynı zamanda matriks metallopretinaz- 2 ve çeşitli glikoproteinler (laminin ve fibronektin) üzerinde etkilidir.[14] Plazmin, üç alternatif yolla elde edilir: Birincisi, endojen plazminojenin intravitreal aktivasyonuyla plazmin oluşturmak için, vitreus boşluğuna rekombinan doku plaminojen aktivatörü (rtPA) enjekte edilmesidir.[15] İkincisi, kromatografiyle hastanın kendi plazmasından saflaştırılan otolog plazminojenin, in-vitro streptokinaz aracılığıyla plazmine dönüştürülmesidir. Otolog plazminin hazırlanması zaman alıcı ve pahalı bir işlemdir.[16,17] Üçüncüsü, insan plazmininin katalitik bölgesini içeren budanmış bir molekül olan rekombinant mikroplazminin (okriplazmin) intravitreal uygulanmasıdır.[18,19]

Tablo 1: Farmakolojik vitreoliziste kullanılan ajanlar.

OKRİPLAZMİN
Okriplazmin (Jetrea®, Thrombo Genics Inc, Alcon) küçük bir molekül olması nedeniyle dokulara iyi nüfuz edebilmektedir. İlacın -20°C'de saklanması ve buz içerinde taşınması gerekir. %0.9'luk serum fizyolojik ile sulandırılarak pars planadan enjeksiyon şeklinde uygulanır.[20] Bu ajanın semptomatik VMA'larda etkisi ve güvenilirliği gösterilerek 2012'de Amerikan Gıda ve İlaç Kurumu (FDA) tarafından ruhsatlandırılmıştır. 14 Ocak 2013 itibariyle ABD'de hekimlerin kullanımına sunulmuştur.

Farmakolojik vitreoliziste kullanılan ajanların özellikleri Tablo 2'de özetlenmiştir.[14,16,17,21-42]

Tablo 2: Farmakolojik vitreoliziste kullanılan ajanların özellikleri.

OKRİPLAZMİNLE YAPILAN FAZ ÇALIŞMALARI
Okriplazminle ilgili en kapsamlı çalışmalar 2004'te başlayan ve üretici firma tarafından desteklenen MIVI (Microplasmin for Intravitreous Injection) çalışmalarıdır.

MIVI-1 çalışmasında (Faz 1-2) semptomatik VMA, evre 2-3 maküla deliği olan 60 hastaya 25, 50, 75, 125μg dozlarında okriplazmin, pars plana vitrektomiden 1, 2, 24 saat veya 1 hafta önce verilmiş, doz ve süre arttıkça AVD oluşumunun arttığı gözlenmiştir. En fazla etkinin ameliyat öncesi 1. haftada ve 125μg okriplazminle oluştuğu rapor edilmiştir. Bu çalışmada, okriplazminin güvenli olduğu ve bazı hastalarda AVD'yi oluşturduğu gösterilmiştir.[43]

MIVI-2 çalışmasında (Faz 2), DMÖ olan 51 hastaya 25, 75, 125 μg okriplazmin veya plasebo uygulanmış ve AVD oluşturulmasında okriplazminin istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir. Bu çalışmanın sonuçları yayınlanmamıştır (www.clinicaltrials.gov).[44]

MIVI-3 çalışmasında (Faz 2), VMT veya maküla deliği nedeniyle vitrektomi planlanan 125 hastaya 1 hafta öncesinden plasebo veya 25, 75, 125 μg okriplazmin enjeksiyonu yapılmış, sonuçta 125 μg okriplazmin uygulamasının AVD'ye yol açtığı ve cerrahiye ihtiyacı azalttığı gösterilmiştir.[45]

MIVI-2T çalışmasında (Faz 2), VMA'sı olan 60 hastaya plasebo veya 75, 125, 175 μg okriplazmin enjeksiyonuyla 28. günde VMA rezolüsyon oranı, sırasıyla %8, %25, %44 ve %27 olarak saptanmıştır. Bu çalışma, VMA'nın tedavisinde 125 μg okriplazminin cerrahiye alternatif olabileceğini göstermektedir.[46]

MIVI-5 çalışmasında (Faz 2), neovasküler yaşa bağlı maküla dejeneransı ve VMA'sı olan ve en az 3, en fazla 9 kez anti-VEGF tedavisi almış 100 hastaya plasebo veya okriplazmin uygulanmıştır. Okriplazmin grubunda 28. günde VMA rezolüsyonu açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamış ancak tedavide kullanılan anti-VGEF sayısı anlamlı olarak az bulunmuştur.[47]

MIVI-TRUST çalışması, iki merkezli, randomize, çift kör, Faz 3 çalışmaları olan MIVI-6 ve MIVI-7 çalışmalarının ortak adıdır. Semptomatik VMA'sı olan 652 hastanın 464'üne 125 μg okriplazmin ve 188'ine plasebo uygulanmıştır. 28. günde VMT rezolüsyonu: okriplazmin grubunda %26.5, plasebo grubunda %10.1; total AVD oluşumu: okriplazmin grubunda %13.4, plasebo grubunda %3.7; maküla deliği kapanma oranı: okriplazmin grubunda %40.6, plasebo grubunda %10.6 olarak bulunmuştur. VMA'nın 1500 μm'dan büyük olması ve/veya beraberinde epiretinal membran varlığı, maküla deliğinin 250μm'dan büyük olması okriplazmin tedavisinin başarısını düşürmüştür. Gözde uçuşan cisimler (%16.8) en fazla görülen yan etkidir. Bunun dışında fotopsi, subkonjonktival kanama, göz ağrısı, bulanık görme, görmede azalma, göz içi basıncında artış, retina yırtığı ve katarakt gibi yan etkiler de görülmüştür. Maküla deliği, retina dekolmanı ve görme kaybı gibi ciddi yan etkiler açısından her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Bu çalışmanın sonucuna göre okriplazmin, fokal VMT, semptomatik VMA, lamellar maküla deliği ve tam kat maküla deliği (<400 μm) tedavisinde endike hale gelmiştir.[48]

MIVI-8 çalışmasında (Faz 2), fokal VMA'sı olan 30 hastaya tek doz 125 μg okriplazmin enjekte edilmiş ve ilacın güvenilirliği ve etkisi değerlendirilmiştir. Ancak çalışmanın sonuçları yayınlanmamıştır.[49]

MIVI-9 çalışmasında (Faz 2), retina dekolmanı veya prematüre retinopatisi olan infant ve <16 yaş çocuklara (24 hasta), planlanmış vitrektomiden 30-60 dakika önce 175 μg okriplazmin veya plasebo enjekte edilmiştir. Bu çalışmanın da sonuçları yayınlanmamıştır. Pediatrik vakalarda vitrektomi öncesi okriplazmin kullanımı, Jetrea's Summary of Product Characteristics tarafından önerilmemektedir.[50]

MIVI-10 çalışmasında (Faz 2), okriplazminin farmakokinetik özellikleri değerlendirilmiştir. Vitrektomiden 30 dakika-1hafta önce vitreusa 125 μg okriplazmin enjekte edilmiş ve okriplazminin aktivite seviyesine ve vitrektomi esnasında arka vitreusun kaldırılması için gerekli süreye bakılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları da yayınlanmamıştır.[51]

MIVI-12 çalışmasında, MIVI-TRUST çalışmasına katılmış hastaların uzun dönemdeki görme keskinlikleri, optik koherens tomografi ve elektroretinografi bulguları incelenmiştir. Çalışmanın sonuçları halen yayınlanmamıştır.[52]

MIVI-14 çalışmasında (Faz 2), semptomatik VMA'sı olan 220 hastaya 125 μg okriplazmin veya plasebo uygulanmıştır. Bu çalışma Ekim 2014'te tamamlanmış ancak sonuçları henüz yayınlanmamıştır.[53]

MIME (Microplasmin Intravitreal Administration in Participants With Uveitic Macular Edema) çalışmasında (Faz 1-2), üveite bağlı maküla ödemi olan 2 hastaya 125 μg okriplazmin verilmiş görme keskinlikleri, optik koherens tomografi ve fundus floresein anjiografi bulgularındaki değişiklikler ile yan etkiler gözlemlenmiştir. Bu çalışma katılımcı eksikliğinden dolayı sonlandırılmıştır.[54]

MIVI çalışmaları dışında tek merkezli yapılan çalışmalar da yayınlanmıştır. Kim ve ark.,[55] semptomatik VMA'sı olan 19 hastaya intravitreal okriplazmin uygulamış ve 8 hastada (%42) VMA rezolüsyonu gözlemiştir. Maküla deliği de olan 6 hastanın 3'ünde (%50) maküla deliğinde kapanma bildirilmiştir. VMA rezolüsyonu, 65 yaşından küçük ve adezyonu ≤1500μm olanlarda, maküla deliği bulunanlarda, fakik gözlerde ve epiretinal membranı olmayanlarda daha fazla görülmüştür.

Singh ve ark.,[56] yaptığı çalışmada, semptomatik VMA'sı olan 17 hastaya okriplazmin uygulanmış ve 28. günde 8 gözde (%47) VMA rezolüsyonu gözlenmiştir. Bu çalışmada okriplazmine daha iyi cevap verilebilmesi için 4 kriter baz alınmıştır (adezyon≤1500 μm, 65 yaşından küçük olma, fakik göz ve epiretinal membranın olmaması). Bu 4 kriterin 3'ünün bulunduğu 14 gözden 7'sinde (%50) ve 4 kriterin de bulunduğu 4 gözden 3'ünde (%75) VMA rezolüsyonu saptanmıştır.

Saatçi ve ark.,[57] lamellar deliği olan bir hastaya 125 μg okriplazmin uygulamış ve 1. ayda normale yakın bir maküla kontürü oluştuğunu gözlemlemiştir.

TARTIŞMA
Yakın zamana kadar vitreoretinal cerrahi, vitreoretinal yüzey hastalıklarının tedavisinde en etkili tedavi yöntemiydi. Ancak vitreoretinal cerrahinin fakik gözlerde 2 yılda %100'e yakın katarakt oluşturması, geç dönemde açık açılı glokoma yol açabilmesi gibi risklerinden dolayı yeni yöntemlere olan ihtiyaç, tedavide farmakolojik ajanların gelişimini sağlamıştır. Okriplazmin, semptomatik VMA tedavisinde FDA ruhsatı almış tek farmakolojik ajandır. Bu ilaç, vitreoretinal ara yüzey hastalıkları için %100 tedavi edici değildir. Okriplazmin tedavisinde uygun hastaların seçimi ile başarılı sonuçlar alınabilecektir. MIVI-TRUST çalışmasının sonucuna göre kadınlar, fakik gözler, fokal VMA'sı olanlar ve 400 μm'dan küçük maküla deliği olup epiretinal membranı bulunmayan seçilmiş hasta popülasyonu bu tedaviden fayda görebilirler.

Okriplazmin tedavisi uygulanması kolay ancak pahalı bir yöntemdir. Okriplazminin maliyet-etkinliğini göstermek için yapılan bir çalışmada VMA ve maküla deliği tedavisinde öncelikle okriplazmin yerine vitrektominin seçilmesi daha maliyet-etkin olarak bulunmuştur.[58] MIVI-TRUST çalışmasına göre 6. ayda sebat eden VMA nedeniyle okriplazmin grubunda %17.7, plasebo grubunda %26.6 oranında cerrahiye başvurulmuştur. Okriplazmin tedavisi başarısız olduğu durumlarda hastalara vitrektomi uygulanması maliyeti daha da arttırmaktadır. MIVI çalışmalarında okriplazmin grubu ve 2. grup olarak hep plasebo grubu bulunmaktadır. 2. grup olarak ‘bekle ve gör' tedavi grubuyla yapılacak çok katılımlı çalışmalar okriplazmin sonrasında vitrektomi ihtiyacına daha iyi ışık tutacaktır.

Pre-proliferatif diyabetik retinopatili hastalarda ve travmatik maküla deliği, evre-5 prematüre retinopatisi, komplike X'e bağlı retinoskizisi olan çocuklarda farmakolojik olarak AVD oluşturmak cerrahiyi kolaylaştırabilir. Ancak okriplazmin tedavisi bu gruplarda ‘etkisiz' olarak bulunmuştur.

Okriplazminin en sık görülen yan etkisi uçuşan cisimler görmedir. MIVI-TRUST çalışmasına göre okriplazmin grubu ile plasebo grubu arasında ciddi yan etkiler bakımından anlamlı bir fark yoktur (maküla deliği, retina yırtığı veya dekolmanı).[48] Okriplazmin enjeksiyonu yapılan tüm hastaların %2'sinde diskromatopsi (genellikle yeşil görme) tanımlanmıştır. Bu hastaların %50'sinde elektroretinografik değişiklikler saptanmıştır. Sadece 9 hastada ani görme kaybı gözlenmiştir. Okriplazmin ile tedavi edilen 141 hastanın %7.8'inde elektroretinografik değişiklikler mevcuttur (6 hastada geriye dönüş olmuştur).[59]

Okriplazminin uzun dönemde görme fonksiyonuna etkisi ve uzun dönem yan etkileri MIVI-12 çalışmasında incelenmiş ancak sonuçlar açıklanmamıştır.

AVD oluşturulması ve maküla deliğinin kapanması için enzimatik ajanların yanında gazlar, üre ve RGD peptitleri kullanılmıştır. Birçok çalışmada sülfür hekzaflorid ve perfloropropan gazları ile AVD oluşturulması ve maküla deliği kapanmasında başarı sağlanmıştır.[60,61] Okriplazmin ile karşılaştırıldığında perflorokarbon gazları daha ucuz, saklanması daha kolay ve vitreo-retinal cerrahi uygulanan birimlerde ulaşılabilecek ajanlardır. Ancak gazlarla yapılmış geniş katılımlı ve kontrollü çalışmalar yoktur. Plazmin ile kombine kullanıldığı çalışmalar da mevcuttur. 1999'da Hikichi ve arkadaşları, tavşan modelinde 0.5 ml sülfür hekzaflorid ve 1U plazmin enjeksiyonuyla tam bir AVD oluştuğunu ve retinal toksisiteye rastlanmadığını bildirmişlerdir.[62]

SONUÇ
Okriplazminle birlikte farmakolojik vitrektomide yeni bir dönem başlamıştır. Faz 3 çalışmasıyla semptomatik VMA'da etkinliği ve güvenliği kanıtlanmıştır. 48 Optik koherens tomografinin intraoperatif kullanımı ve VMT patolojisinin daha iyi anlaşılması okriplazminin daha etkin kullanımına olanak sağlayacaktır. Günümüzde okriplazminin daha yüksek dozlardaki ve birden fazla enjeksiyonu sonrasındaki etkileri bilinmemektedir. DMÖ, ven tıkanıklıkları ve neovasküler tip yaşa bağlı maküla dejeneransı gibi VMT ile seyredebilen hastalıklarda yalnız veya anti- VEGF ile kombine kullanımı başarılı bir tedavi sağlar mı sorusu için kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. Gelecek yıllarda yapılacak çalışmalarla bu ilacın etkinliği, güvenliği, endikasyonları hakkında daha fazla bilgi edinilecektir. Şu andaki bilgiler buz dağının görünen kısmından ibarettir. Akılcı kullanım ve dikkatli izlem yapılması gerekmektedir.

KAYNAKLAR/REFERENCES