GİRİŞ
Toksoplazmozis neredeyse yüzyılı aşkın süredir bilinen bir hastalık olmasına rağmen günümüzde hala araştırmacıları hayrete ve şaşkınlığa düşürmeye devam etmektedir. İçinde bulunduğumuz dekadta hastalığa olan ilgi tekrar canlanmaktadır. 1980'lere kadar, 1950 ve 1960'larda öne sürülen tezler ve spekülasyonlar araştırılmadan bir gerçeklik olarak kabul edilmiş ve üzerinde tartışılmamıştır. Yeni yapılan araştırmalar özellikle oküler toksoplazmozis (OT) hakkında bilinen, geniş çaplı kabul görmüş bilgilerin doğru olmadığını önermekte ve eski kavramların tekrar gözden geçirilmesi gerekliliğini vurgulamaktadırlar. Bütün bu nedenlerle toksoplazmanın oküler bulgularının, hastalığın bulaş yollarının, presentasyonun ve tedavisinin dünya çapında bir yeniden değerlendirmeye tabi tutulduğu izlenmektedir.

Toksoplazma Gondi (T. gondi) dünya nüfusunun yaklaşık üçte birini enfekte ettiği düşünülen ubikuitöz hücre içi bir protozoan parazittir. T. gondi sıcakkanlı hayvanların birçok türünü enfekte edebilen önemli bir zoonotik ve hayvansal bir patojendir. Birçok konakta konjenital enfeksiyonlara ve abortuslara neden olmaktadır. Buna ek olarak sıklıkla ensefalite, koryoretinite neden olmakta, immun yetmezliği olanlarda, özellikle de, HIV/AIDS hastalarında ise sistemik enfeksiyonlara yol açabilmektedir.

T. gondi, yaklaşık 100 sene önce ilk olarak Nicolle ve Manceaux (1908) tarafından bir Kuzey Afrika rodentinin dokularında tanımlanmıştır. Nicolle ve Manceaux1 bu türe, yay benzeri şeklinden ötürü (Yunanca: tokso=yay; plazma=mahluk) Toksoplazma ismini takmışlardır. Toksoplazmanın doku kistlerini de içeren diğer formları Frenkel and Friedlander'in de içlerinde bulunduğu bir çok araştırmacı tarafından fark edilmiştir.[2] Ancak bu parazitin Frenkel ve ark.,[3] tarafından bir koksidiyan olduğunun anlaşılması 1960'ları ve 1970'leri bulmuştur. Toksoplazmanın yol açtığı oküler hastalık insanda ilk kez 1923 yılında Çekoslovakyalı oftalmolog Janku[4] tarafından konjenital enfeksiyonu olan bir infantta tanımlanmıştır. Daha sonra 1939' da Wolf ve ark.,[5] insanda koryoretiniti saptamışlardır.

Ülkemizde, toksoplazmozis ilk kez 1950'de Akçay ve ark.,[6] tarafından bir köpekte saptanmış olup, ilk insan enfeksiyonu 1954'de Ünat ve ark.,[7] tarafından tanımlanmıştır. Türk oftalmoloji literatüründe ilk OT olgusu 1964'te Tüzmen[8] tarafından yayınlanmıştır.

EPİDEMİYOLOJİ
İnsan dahil bütün memelileri ve bütün kuşları enfekte edebilen Toxoplasma gondii dünyada yaygın olarak bulunan zorunlu hücre içi parazitidir.

Prevalansı yaşam tarzına, yiyecek alışkanlığına, evde kedi besleme durumuna ve coğrafik konuma bağlı olarak farklılık gösterir. Kuzey iklimli ülkelerde yaşayan erişkinlerin %10' unu ve Akdeniz ve tropikal ülkelerde yaşayan erişkinlerin yarısından fazlasını enfekte ettiği düşünülmektedir.[9]

Ülkemizde küçük bir bölgede yapılan popülasyon bazlı çalışmada, Toksoplazma seroprevalansı 7-50 yaş grubunda %30 olarak bulunmuştur.[10] Ülkemizin değişik bölgelerinde gebelerde yapılan çalışmalarda ise seroprevalans oranları yaklaşık %30-70 arasında değişmektedir (Tablo 1)[11-17]. Seroprevalans Doğu ve Orta Anadolu'da muhtemelen az pişmiş ve pişmemiş et (özellikle de çiğ köfte) ve iyi yıkanmamış sebze tüketimi nedeniyle daha yüksek bulunmaktadır. Bu veriler ülkemizde toksoplazma enfeksiyonun yüksek olduğunu açıkça göstermektedir. Ülkemizde oküler toksoplazmozisin epidemiyolojisi çok iyi bilinmese de, yapılan klinik çalışmalarda enfeksiyöz üveitli Türk erişkin ve pediatrik hasta grubunda en önde gelen etkenlerden birisi olduğu açıkça görülmektedir.[18,19] Ankara merkezli bir referans kliniğinde yapılan çalışmada toksoplazmozisin tüm üveit vakalarının %7.3'ü olduğu görülmüştür.[18] Tutkun ve ark.,[20] da İstanbul'daki referans hastanelerinde bu oranı %7.2 olarak vermektedirler.

Tablo 1: Ülkemizde değişik bölgelerindeki gebelerde Toksoplazma seroprevalansını araştıran çalışmaların karşılaştırılması.

BULAŞ YOLLARI VE PATOGENEZ
T.Gondi' nin bütün konakları için enfeksiyöz olan üç safhası bulunmaktadır: Takizoidler, bradizoitler ve ookistler. T. Gondi'nin insanlara bulaşının genellikle bradizoitleri içeren doku kistlerinin oral alımı ile olduğu bilinmektedir.

Ancak bulaşın kedi barsaklarındaki seksüel döngünün bir ürünü olan sporozoit içeren ookistlerin yenmesi ile de olabileceği de bilinmektedir. Klasik olarak az pişmiş et, özellikle de domuz ve koyun eti tüketimi toksoplazma enfeksiyonunun kazanılmasında majör risk faktörü olarak tanımlanmıştır.

Gelişmiş hayvancılık yöntemlerinin yanında, az pişmiş et tüketimine karşı artan duyarlılık, son yıllarda toksoplazma prevalansında dünya çapında azalmaya neden olmuştur.[9]

Ağız yoluyla alındıktan sonra doku kistleri veya ookistler konak hücrelerini istila ederler ve takizoitlere dönüşürler. Konak hücreleri içinde hızla bölünen bu takizoitler, konağın immun cevabı ile birlikte (İnterferon-γ'ya bağlı mekanizmaların büyük ölçüde rolü ile) bu enfeksiyonun klinik bulgularını ortaya çıkarırlar. Takizoitler hilal şeklinde 2x6 μm büyüklüğündedir. Bunlar aseksüel olarak tekrarlayan endodijeni ile konak hücre duvarı parçalanana kadar çoğalırlar. Sayısı bilinmeyen birçok bölünmeden sonra T. Gondi takizoitleri hastalığın bir diğer evresi olan doku kistlerine dönüşürler. Bu doku kistlerinin ince elastik duvarları vardır ve büyüklükleri 5 ile 70 μm arasında değişmektedir. Bunlar, içlerinde birkaç taneden yüzlercesine kadar sayıda bradizoitleri (7x15 μm) bulunduran, karbonhidrattan zengin, parazit geçirgen bir duvara sahip kistlerdir.[21] Bu kistler takizoitler tarafından tetiklenen güçlü immün cevaba dayanıklıdırlar. Bu kistlere dönüşüm organizmanın stres altında bırakılması ile artırılabilir. Bu stresin kaynağı takizoitlere karşı gelişen immun cevap olabilir. Doku kistleri konakta, konağın yaşamı boyunca kalabilir. Eğer kişi immün yetmezliğe girerse, bu doku kistleri veya lokal enfeksiyonların gelişimi için bir rezervuar vazifesi görebilirler. Doku kistleri akciğer, karaciğer ve böbrekler gibi iç organlarda gelişebilirlerse de, daha sık olarak beyin, göz, iskelet ve kalp kasları gibi musküler ve nöral dokularda gelişmektedirler. Duvarları intakt olan doku kistleri büyük ihtimalle zararsızdırlar ve konakta ömür boyu bu şekilde kalabilirler.[22]

T. gondi'nin ookistleri sadece vahşi veya evcil kedilerde meydana gelirler. Kediler takizoitleri, bradizoitleri veya ookistleri yedikten sonra ookistleri dökmeye başlarlar. Ancak takizoitleri veya ookistleri yedikten sonra kedilerin %50'si ookist dökerken, doku kisti yiyen kedilerin hemen hepsi ookist dökerler. Doku kistlerinin duvarı kedi tarafından yendikten sonra mide ve barsaklarında bulunan proteolitik enzimlerle sindirilir ve bradizoitler serbest kalır. Bu bradizoitlerden bazıları barsak lamina propriasına penetre olurlar ve takizoit formunda çoğalmaya başlarlar. Bu şekilde T. gondi saatler içinde extraintestinal dokulara yayılabilmektedir. Bu arada kedinin ince barsak epitelyal hücrelerinde kalan bradizoitler yeni parazit jenerasyonlarının gelişimini başlatırlar. Doku kistlerinin kedi tarafından yenmesinden 2 gün sonra seksüel döngü başlar. Dişi gametin erkek gamet tarafından döllenmesinden sonra, fertilize gamet etrafında ookist duvar oluşumu başlar. Bu ookistler olgunlaşınca, barsak epitel hücrelerinin rüptürü ile lümene atılırlar.

T. gondi kedilerin intestinal ve extra intestinal dokularında en az birkaç ay fakat büyük ihtimalle ömür boyu olarak kalırlar.[23]

T. gondi'nin yıllarca yiyecekler ve toprak yoluyla yayıldığı bilinmekteydi. Su kaynaklı toksoplazmozisin farkedilmesi ise bu hastalığın epidemiyolojisine farklı bir bakış açısı getirmiştir. Ookistler toprakta yıllarca sağ kalabilmektedirler, bununla birlikte bu ookistlerin yağmur ve kar suları ile topraktan su kaynaklarına doğru yer değiştirmesi hiç de mantık dışı değildir.[24] Ayrıca Dubey ookisterin soğuk sularda 54 aya kadar sağ kalabildiklerini göstermiştir.[23] Bütün bu veriler filtre edilmemiş, T. gondi ile enfekte suyun içilmesinin enfeksiyona yol açabileceğini göstermektedir. T. gondi ookistleri 10-12 μm büyüklüğündedirler, ve bu büyüklükteki veya daha küçük parazitlerin normal işleyen, filtreleme öncesi koagulasyon, flokulasyon ve çökertme işlemlerini kullanan modern su filtreleme sistemlerinde hiçbir sorun olmadan temizlenmesi gerekir[25], fakat küçük su sistemleri veya tam çalışmayan su filtreleri bu temizleme işlemini yerine getiremeyebilir. Su kaynaklı Toksoplazmozis bugüne kadar değişik coğrafi bölgelerde meydana gelen birçok salgından sorumlu tutulmuştur.

Bunlara bir örnek Brezilya'nın bir bölgesinde aynı rezervuardan su kullanan bir bölgede 155 kişide meydana gelen toksoplazma enfeksiyonlarıdır. Burada yer altı su tanklarından birinin üstünün iyi kapatılmadığı ve bu tank üzerinde bir kedi ailesinin yaşadığı saptanmıştır. Bu tanklardan alınan örneklerde PCR ve bioassay çalışmaları ile T. gondi saptanmıştır, ayrıca bu bölgede kedilerde toksoplazmanın endemik olduğu ve yakalanan 58 kedinin %85'inin toksoplazma antikorları içerdiği saptanmıştır.[26]

Son yıllarda yapılan çalışmalarda T. gondi'nin birçok deniz memelisinde de mevcut olduğu bildirilmektedir. Bu veriler bize deniz suyunun da bu parazit ile kontaminasyonunun sanılandan daha sık olduğunu düşündürmektedir.[27] Resim 1'de toksoplazmanın yaşam döngüsü özetlenmektedir.

Resim 1: Toksoplazmanın yaşam döngüsü.

T. GONDİ'NİN POPÜLASYON BİYOLOJİSİ
Sonuçlanan genetik analizler bize Avrupa ve Kuzey Amerika'daki suşların büyük kısmının esas olarak 3 farklı genotipik gruba dahil olduğunu göstermiştir (Tip I, II, III,).[28,29] Son zamanlarda dünyanın farklı bölgelerinde (özellikle Brezilya'da) yapılan bazı çalışmalarda atipik (tip IV ve V) ve karışık enfeksiyonlara rastlanmıştır. Bu veriler bir bakıma re-enfeksiyonları ve son zamanlarda yayınlanan makalelerde vurgulanan, kanlarında dolaşan IgG antikoru olsa bile, kadınların Toksoplazmayı fetuse geçirebilmelerini açıklayabilir.

Bir başka merak uyandıran bulgu ise toksoplazma seroprevalansının aynı olduğu bölgelerde oküler toksoplazma prevalansındaki farklılıklardır. Bu suşlarda çeşitlilik aynı zamanda farklı oküler prevalansları, farklı ülkelerdeki farklı popülasyonlarda ki hastalık şiddetini ve retinal patojeniteyi açıklayabilir.[30]

Belli bazı T. Gondi suşlarının fare modellerinde diğer suşlara göre daha fazla virulansa sahip olduğu uzun süredir bilinmektedir. Bazı araştırmacılar yeni ve yüksek virulansa sahip suşları “RH tipleri” olarak sınıflandırmaktadırlar. Bunu, Sabin'in 1939 yılında izole ettiği, iyi karakterize edilmiş RH suşunu temel alarak yapmaktadırlar. Farelerde yapılan çalışmalarda, hemen bütün RH ile tiplendirilmiş ve virulan olan suşların Tip I ve non virulan suşların ise tip II veya tip III olduğu bulunmuştur.[28] Her ne kadar farelerde yapılan çalışmalarda Tip I ile diğer iki suş arasında dramatik bir virulans farkı bulunmuşsa da, bu farklılığın diğer konaklarda da aynı şekilde olacağının bir garantisi olmadığı aşikârdır. Virulansın değişkenliği, bir türde çok ciddi hastalık yapan bir suşun, diğer bir tür için benign olabileceği mutlaka akılda tutulmalıdır.

İnsanlarda suşlara ait bilgiler esas olarak 3 ana grup hasta popülasyonu için mevcuttur: AIDS'li veya immun-yetmezliği olan yetişkinler; yenidoğandaki konjenital enfeksiyonlar; immun-yeterli erişkinlerdeki şidddetli oküler enfeksiyonlar. Bu üç grup içinde şiddetli oküler enfeksiyonları içeren grup, farklı suşların farklı hastalık seyri ile ilişkili olduğu hipotezini kuvvetli şekilde destekleyen az sayıda durumdan biridir. Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan çalışmalar sağlıklı bireylerde gözüken şiddetli oküler hastalıkta tip II ve tip III suşlarına hiç rastlanmadığını göstermiştir.[31]

Bunların yerine ise, tip I, tip IV veya tamamen yeni tiplere rastlanmıştır. Benzer şekilde Kanada[32] ve Brezilya'da33 sağlıklı kişilerde görülmüş olan akut toksoplazmozis salgınlarında elde edilen verilerde, şiddetli oküler hastalığın görüldüğü hastalarda özellikle tip I suşlarına rastlandığı bildirilmiştir. ABD' deki hayvanlarda tip II ve tip III suşlarının baskın olduğu düşünüldüğünde[28], immun sistemi sağlıklı işleyen bireylerin, farelerde virulanslarının düşük olduğu gösterilmiş olan bu iki suşa karşı kendini savunabildiği, fakat fare-virulan suşlardan olan tip I' e ve diğer nadir görülen atipik suşlara karşı daha çaresiz kaldığı düşünülmektedir. Bu nedenle farelerde yüksek virulans gösteren tip I suşunun, insanlarda da, en azından oküler hastalık göz önüne alındığında daha fazla virulansa sahip olduğu söylenebilir.

Fekkar ve ark.,[34] Fransa'da 20 OT hastasının oküler sıvı örneklerini incelemişlerdir. Bu çalışmadaki veriler de literatürdeki diğer yayınlarla31 benzerlik göstermektedir. İmmün-yetmezlikli hastalarda sadece tip II suşlarına rastlanmış, tip II olmayan suşlar ise sadece immun-yeterli hastalarda bulunmuştur. Yalnız diğer çalışmalardan farklı olarak, immun-yeterli hasta grubunda da tip II suşlarına rastlanmıştır. Bu da immünsistemi sağlıklı hastalarında tip II suşları ile enfekte olabildiği sonucunu doğurmuştur.[34]

Sonuç olarak T. gondi'nin popülasyon biyolojisinin anlaşılması enfekte eden organizmanın tipi temel alınarak enfeksiyonun gidişatı ve kliniği üzerine tahmin yürütmemize imkan sağlayabilir.35 Örneğin seropozitif AIDS hastalarının tümünde toxoplazma enfeksiyonu görülmemekte, sadece belli alt tiplerle enfekte olanlarda toksoplazma enfeksiyonu görülebilmektedir. Benzer olarak hamilelik sırasındaki serokonversiyonların hepsi fetusta enfeksiyona yol açmamaktadır. Bu durum farklı suşların plasental bariyeri geçmede gösterdiği değişkenlikle açıklanabilir. Popülasyon biyolojisi üzerine çalışmalar ilerledikçe suş tipleri ile hastalık arasındaki korelasyonlar hem sayıca artacak hem de daha doğru olacaktır. Hastalığın kendi kendini sınırlayıcı olacağının öngörüldüğü durumlarda tedavi daha konservatif, diğer durumda ise daha agresif olabilecektir. Bu bilgiler, hastalar ve onları tedavi eden hekimler için, en doğru tedavi planlamasının yapılmasında paha biçilemez değerde olacaklardır.

KLİNİK GÖRÜNÜM
a. Konjenital Oküler Toksoplazmozis: Son dekadlarda, genel olarak toksoplazmosise bakıştaki farklılıklara paralel olarak konjenital toksoplazmosiste (KT) de yeni konseptler gelişmektedir.

Bu anlayış değişimleri esas itibarı ile dünyanın değişik bölgelerinde değişik T. Gondii suşlarının bulunduğuna dair kanıtların ortaya çıkmasına bağlı olarak ortaya çıkmaktadır[28] Bu yeni gelişmeler ışığında KT'nin insanlarda esas olarak 4 yolla ortaya çıktığı düşünülmektedir. Bu yollardan birincisi, primer toksoplazma enfeksiyonunu gestasyon süreci içinde geçiren anne adayından T. gondii'nin fetusa geçişi ile ortaya çıkan KT' dir.[36] Genel kanı gebelik ilerledikçe fetal enfeksiyonun ortaya çıkma ihtimalinin arttığı ancak şiddetli hastalık ortaya çıkma ihtimalinin azaldığı yönündedir.[36,37] Fakat bunun bir istisnası olarak atipik genotipik suşlarla oluşan fetal enfeksiyonun daha şiddetli olduğu ve buna paralel olarak tipik suşların aksine bu atipik suşlarla üçüncü trimesterde dahi şiddetli fetal enfeksiyonun ortaya çıkabildiği düşünülmektedir.[38]

İkinci geçiş yolu gebelikten hemen önce enfekte olan anneden olan yoldur. Burada anne adayı enfesiyonu gebelikten birkaç ay önce kazanmakta fakat gebelik sürecinde de devam eden parazitemi sebebi ile fetal bulaş gerçekleşmektedir.[39,40] Bu ikinci bulaş yolu üzerine ve parazitemi süresi üzerine atipik ve tipik suşların etkileri arasındaki farklar hakkında çok az şey bilinmektedir.Üçüncü geçiş yolu ise HIV ile enfekte annelerde veya sistemik lupus eritamatozus ve maligniteler sebebiyle immun fonksiyon bozukluğu gösteren annelerde T. Gondi'nin gerçek reaktivasyonu sonucu fetal bulaşın gerçekleşmesidir.[41]

Dördüncü ve son yıllarda kabul gören geçiş yolu, tipik bir T. gondi suşu için antikor bulunduran annenin atipik bir suşla gebeliği sırasında karşılaşması sonucu enfekte olması ve bu atipik suşu fetusa geçirmesi esasına dayanmaktadır.[42-45] Bu vakalar genelde Tip 2 suşların hakim olduğu ülkelerde yaşayan annelerin, atipik T.gondi suşlarının bulunduğu ülkelere ziyareti veya o ülkelerden gelen ürünlerin tüketimi sonucu ortaya çıkmaktadır.

Bu dördüncü bulaş şekli genel kabul gören toksoplazma enfeksiyonunu hamilelik öncesi geçirmiş annenin re-enfeksiyona karşı immunitesi olduğu inancına aykırı bir bulaş şekli olarak ortaya çıkması açısından önem arz etmektedir. Çünkü maternal tarama testlerinin temeli bu genel kabul gören görüş üzerine kurulmuştur.

Enfekte yenidoğanların büyük kısmı hiçbir klinik bulgu göstermemesine rağmen çocukluk çağı ve adölesansta en sık görülen bulgu olan retinokoroidite bağlı ciddi görme kaybı yaşama tehlikesi altındadırlar.[46,47] Bu ve toksoplazmaya bağlı diğer oküler lezyonlar konjenital toksoplazma enfeksiyonu geçirmiş çocukların %80'inde ileri yaşlarda ortaya çıkabilmektedirler.[48-50] Yine bu çocuklarda gelişebilen bilateral ve maküler hastalık tablosu ciddi morbiditeye sebep olabilmektedir.51

Kodjikian ve ark.,[51] 430 konjenital toksoplazmozis olgusunu oküler bulgular yönünden inceledikleri çalışmalarında retinokoroidite eşlik eden diğer oküler patolojilerin bazılarının retinokoridite bağlı olduğunu bazılarının ise direkt veya tesadufi olarak yalnızca konjenital toksoplazmozis ile ilişkili olduğunu görmüşlerdir.

Retinokoroiditten sonra en sık gözüken oküler patololoji strabismus olmaktadır.[51-54] Bu olguların çoğunda strabismus düşük görme düzeyleri ile ilişkili olarak bulunmakta, bu düşük görme düzeyleri ise genellikle makuler lezyonlar nedeniyle oluşmaktadır. Optik atrofi toksoplazmik papillit kaynaklı olabilmekte, koryoretinal lezyonların yokluğunda kolaylıkla atlanabilmektedir. Retinan dekolmanı, neovasküler glokom, koroidal neovaskularizasyon gibi bulgular koryoretinal odak varlığında ortaya çıkabilmektedir. Vitreal inflamasyonla beraberlik gösteren koryoretinal enflamasyon varlığında, sekonder traksiyonlar oluşabilmekte ve nihayetinde traksiyonel retina dekolmanlarına yol açabilmektedirler.[55]

Resim 2: Konjenital oküler toksoplazmozis retinokoroidit skarı.

Mets ve ark.,[54] oluşabilecek kataraktın olguların 2/3'ünde tek taraflı olduğunu bildirmişlerdir. Mikroftalmi ve iridosiklit ise direkt olarak konjenital toksoplazmosis sebebiyle ortaya çıkan bulgular olarak karşımıza çıkabilmektedir.

b. Edinsel Oküler Toksoplazmozis: Akut edinsel sistemik toksoplazmozis genellikle subklinik ve asemptomatik seyreder. En yaygın bulgu özellikle baş ve boyun bölgesinde geçici lenfadenopati olup %10-20 olguda soğuk algınlığını taklit eder.[56]

Edinsel oküler toksoplazmozisde de karakteristik oküler lezyon konjenital oküler toksoplazmozisde olduğu gibi, oftalmik muayenede gri-beyaz renkte gözüken fokal nekrotizan retinokoroidittir. Her ne kadar ana lezyon retinokoroidit olsa da, vitrit, intermediate üveit ve ön üveit gibi inflamatuar reaksiyonların bu tipik bulgudan önce gelişebileceği kesinlikle unutulmamalıdır. Klasik aktif lezyonda tutulum yüzeyel retinada başlamakta, hastalık ilerledikçe retinanın tüm katları, koroid, vitreus ve hatta sklera tutulabilmektedir. Vitreus inflamasyonu büyük tam kat retinit odağı varlığında daha şiddetli olabilmekte ve “sisteki araba farı” görünümü ortaya çıkabilmektedir.[57] Bu tipik lezyonun görünüşü, büyüklüğü, süresi ve şiddeti birçok faktöre göre

Lezyon büyüklüğü 1/10 disk çapından iki retina kadranı büyüklüğüne kadar olabilmektedir. Lezyon sınırları başlangıçta retinal ödem sebebi ile silik olmakta, daha sonra hastalık geriledikçe daha keskin hale gelmektedir. Bir süre sonra lezyon inaktive olurken, özellikle kenarlarında baskın olan pigmentasyon ile atrofik bir skar halini almaktadır.[59]

Bu toksoplazma lezyonlarının sayısı ve lokalizasyonu ile ilgili birçok çalışma mevcuttur. İmmunkompetan bireylerde çok sayıda inaktif skarlar olabilmekle beraber, çoğunlukla tek bir aktif lezyon gözüktüğü bildirilmektedir. Bu lezyonun lokalizasyon olarak genellikle arka kutbu tercih ettiği bilinmektedir.60 Multifokal lezyonlara genellikle immun yetmezlikli bireylerde rastlanmaktadır.61 Yine bu lezyonların retinada dağılımının rastlantısal olmadığını iddia eden birçok yayın mevcuttur. Metz ve ark.,[54] 89 konjenital toksoplazmalı yenidoğanı inceledikleri çalışmalarında, olguların %58'inde lezyonun makulada olduğunu görmüşlerdir. Makülanın tüm retinanın sadece %5'i kadarını oluşturduğu göz önüne alındığında konjenital olgularda lezyon lokalizasyonunda maküler alanın seçildiğinden bahsetmek yanlış olmaz. Bu seçiciliğin sebebinin makula ve periferik retina arasındaki anatomik ve mikrovaskular farklardan kaynaklanabileceği öne sürülmektedir. Fakat maküler lezyon varlığı geleneksel olarak konjenital enfeksiyon lehine bir bulgu olarak değerlendirilse de, edinsel oküler toksoplazmada da maküler lezyonların görüldüğü düşünüldüğünde konjenital ve edinsel oküler toksoplazmayı ayırmakta kullanılabilecek kesin ve güvenilir bir belirteç olarak görmek doğru bir yaklaşım olarak görülmemektedir.

Toksoplazmalı olgularda hafif ön üveit olabileceği gibi, arka segment inflamasyonunu maskeleyebilecek kadar şiddetli ön üveit mevcudiyeti de bulunabilmektedir. Fuchs benzeri bir ön üveit tablosu gelişebilmekte, ön segment enflamasyonu granulamatöz veya non-granulamatöz karakterde olabilmektedir. Tanının geciktiği olgularda geri dönüşümsüz arka ve ön iris sineşilerine sebep olabilmektedir. Yine iriste Koeppe and Busacca nodullerinin mevcudiyeti olabilmektedir. Ora serrata komşuluğunda ki koryoretinitlerde de şiddetli ön üveit tablosu ortaya çıkabilmekte ve muayenelerde atlanabilmektedir. Oküler toksoplazmozis göz içi basıncın (GİB) uveal enflamasyonun başlangıç evrelerinde yüksek seyredebildiği az sayıda üveit formundan biridir.[62,63] Westfall ve ark.,[64] aktif toksoplazmik koryoretiniti olan olguların %33'ünde GİB'nın yükseldiğini izlemişlerdir. Toksoplama üveitlerinde GİB yükselmesinin etyopatogenezi net olarak bilinmemektedir. Yine şiddetli ön üveit varlığında pupiller blok, inflamatuar membranlar, katarakt, glokom gibi komplikasyonlar ortaya çıkabilmektedir.

OT'de damar tutulumu genelde venüler olup difüz veya segmenter vaskülit şeklinde aktif lezyon komşuluğunda veya uzağında ortaya çıkabilmektedir. Daha nadir olarak Kyrieleis arterialiti denilen özel bir nodüler arteriti şeklinde de ortaya çıkabilmektedir. Vasküler tıkanıklıklar, koroidal neovasküler membranlar, ve vasküler şantlar daha nadir komplikasyonlardandır.[59]

Resim 3: Edinsel oküler toksoplazmoziste aktif lezyon.

Toksoplazma lezyonları optik sinir yakın veya uzak komşuluğunda olabilmekte ve optik disk ödemi ile retinokoroidit beraberliğine rastlanabilmektedir. Öte yandan ani görme kaybı ve aferent pupil defekti ile karşımıza çıkabilen toksoplazmaya bağlı papilit tablosu ile de karşımıza gelebilmektedirler. Bu olgular optik atrofiye yol açtıklarında kalıcı ağır görme kayıplarına neden olabilmektedirler. Bu nedenle bu olgularda görme kayıplarını en aza indirmek amacı ile agresif bir tedavi protokolü izlenmelidir.

Punktat dış retinit tablosu oküler toksoplazmoziste nadirde olsa görülebilecek atipik klinik tablolardan birisidir. Multifokal, küçük, gri-beyaz lezyonlar şeklinde derin retina tabakalarında ve retina pigment epiteli düzeyinde tutulumla karakterizedir. Tablo'ya hafif vitrit ve ciddi optik sinir başı tutulumu eşlik eder. Bu atipik klinik form daha çok 1. ve 2. dekadlarda daha sık görülür ve olguların 1/3'ünde bilateral seyreder.[65] Bu punktat dış retinit tablosunu tanıda akut arka multifokal plakoid pigment epitelyopati (APMPPE), punktat iç retinopati (PIC), ve multifokal koroiditlerden ayırmak gerekir.

OT' de nadir olarak görülebilecek lezyonlardan biride sklerittir. Ciddi retinit ve koroidit varlığında komşu skleral inflamasyon oluşabilmektedir. Ancak sklerit aktif lezyona anatomik olarak uzak noktalarda da ortaya çıkabilmektedir. Ağır vitreus inflamasyonu ve/veya retinit varlığında sklerit ile başvuran hastalarda mutlaka akla getirilmelidir.[66]

c. İmmünkomprimize Hastalarda Oküler Toksoplazmozis: AIDS hastaları akut, reaktive lezyonların gelişimine yatkındırlar, özellikle de CD4- pozitif T hücre sayıları 250 hücre/mm2'nin altında olduğu zaman bu yatkınlığın arttığı bilinmektedir. Yine benzer şekilde çok yaşlılarda, lokal veya sistemik kortikosteroid alanlarda, sistemik immünsüpresif tedavi altındaki hastalarda da risk artmaktadır.[67] Bu tip olgularda tek veya çift taraflı multifokal ve diffüz retinokoroidite daha sık rastlanmaktadır. Bosch-Driessen ve ark.,[68] multifokal lezyonlara kortikosteroid alan hastalarda da daha sık rastlandığını göstermişlerdir. Aynı zamanda, T. Gondii'ye retina dışındaki dokularda(ön segment,koroid, sklera) sadece immünsüprese hastalarda rastlanmıştır. İmmunkompetan hastalarda reinokoroidit tablosu 1-2 ay içinde tedavi ile veya tedavisiz gerilerken, AIDS hasta grubunda aktif lezyonun tedavisiz spontan rezolusyonu mutad değildir. Yine bu hasta grubunda, nekrotizan herpetik retinopatiler ile karışabilecek kadar şiddetli ve yaygın retinal inflamasyon ortaya çıkabilmektedir. Bu hastalarda toksoplazma lezyonların daha kalın, yoğun sarı beyaz görünümü, sınırlarının daha belirgin ve düz kenarlı olması ve hemoraji içermemesi sitomegalovirüs gibi viral retinit etkenlerinden ayırıcı tanısında önem arz etmektedir.

OKÜLER TOKSOPLAZMOZİSTE TANI
OT'nin tanısında altın standart halen klinik bulguların yorumlanması şeklindedir. Öte yandan OT'de klinik bulgular çoğu zaman son derece karakteristik olabilse de, OT'nin atipik bulgular ile prezentasyonu hiç de nadir değildir. Bu atipik bulgular ile OT tanısı deneyimli oftalmologlar tarafından bile atlanabilmektedirler. Bu durumda OT'nin klinik tanısının laboratuvar testleri ile su götürmez bir şekilde desteklenemediği günümüzde klinik tanının sensitivitesi ve spesifitesi hakkında soru işaretleri akla gelebilmektedir. OT'in tanısında ve kliniğinde serolojik testler çok fazla bir öneme sahip değildirler. Başlıca kullanım alanları negatif seroloji durumunda OT tanısının dışlanması şeklinde olmaktadır. Enfeksiyondan 1-2 hafta içinde Toksoplazmaya spesifik IgG serumda ortaya çıkmakta ve ömür boyu serumda varlığını sürdürebilmektedir. Toxoplazma IgG seropozitifliğine toplumda da sık rastlandığından OT tanısında önemi sınırlıdır. Toksoplazmaya spesifik IgM antikorları ise enfeksiyondan 1 hafta sonra serumda yükselmekte ve birkaç ay içinde azalmaktadırlar. Fakat akut enfeksiyondan yıllar sonra bile Toksoplazma IgM seropozitifliği olabildiği bilinmektedir. Bu nedenlerle akut OT tanısında sınırlı öneme sahiptirler. Yine spesifik IgA ve IgE düzeylerinin de akut enfeksiyon döneminde artış gösterdiği bilinmekte fakat değişken seropozitivite davranışlarına sahip olmaları nedeniyle OT tanısında kullanım alanları sınırlı kalmaktadır.[69] Ayrıca parazitin kendisi OT mevcudiyeti olan ve olmayan hastalarda bile periferik kanda saptanabilmektedir.[70] Dolayısıyla kandaki spesifik antikorların OT tanısında rolü sınırlı kalmaktadır.

Atipik OT olgularında veya fulminan seyirli diğer enfeksiyöz veya non-enfeksiyöz antitelere benzeyen, yoğun vitreus opasitesi nedeniyle tanıya gidilemeyen, tedaviye istenilen yanıtın alınamadığı olgularda göz içi sıvıların incelenmesi OT tanısı koymada son derece faydalı olabilmektedir. Yapılan iki bağımsız çalışmada oküler sıvıları test etmenin arka üveitli olguların %25'inde klinik gidişi etkilediği saptanmıştır.[71,72] Toksoplazmaya ait spesifik DNA polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) yardımıyla oküler sıvılarda saptanabilmektedir. Bu test nükleik asitleri saptamada hayli yüksek duyarlılığa sahip olmasına rağmen, toksoplazma tanısında standart bir PZR metodu kullanılmaması nedeniyle literatürdeki verilere bakarak kesin bir sensitivite ve spesifite değeri vermek mümkün olamamaktadır. Harper ve ark.,[71] 133 enfeksiyöz arka üveit olgusunda yaptıkları çalışmada T.Gondii için sensitiviteyi %67 olarak bulmuşlardır. Bu sensitivite değerinin diğer enfeksiyöz arka üveitlerdekinden daha düşük olduğu fakat pozitif sonuçlar açısından aköz ve vitreus sıvılarından alınan örnekler arasında bir fark bulunmadığı şeklinde sonuçları ortaya koymuşlardır.

Klinik olarak OT tanısı almış immünokompetan olgularda aköz sıvıdan alınan örneklerde toksoplazma DNA'sı %30-40 oranında amplifiye edilebilirken,[73-78] immün yetmezlikli olgularda bu oran %75'lere kadar çıkabilmektedir.[74,78,79] Aköz sıvıların bir diğer alternatifi olan vitreus örneklerinin PZR ile incelenmesi, özellikle atipik OT olgularında önemli bir alternatif olarak karşımıza çıkmaktadır. Literatürdeki bazı çalışmalarda vitreus örneklerinde DNA amplifikasyon oranını %50 olarak vermektedirler. Bu sonuçlarla vitreus örneklemesinin OT tanısı için biraz daha duyarlı olduğu söylenebilir.[72,80] Ancak aköz sıvıların elde edilmesinin çok daha kolay ve zararsız bir girişim olduğu unutulmamalıdır.

OT tanısında kullanılan bir diğer yöntemde Goldmann-Witmer katsayısının (GWC) hesaplanmasıdır. Bu katsayı oküler sıvılardaki spesifik immünglobinlerle (IgG) serumdakilerin oranlanması ile ortaya çıkmaktadır. 230 immünokompetan olgu üzerinden yapılan bir çalışmada, 25 OT olgusunda aköz sıvılarında GWC pozitifliği %95 iken, PZR testi pozitifliği %36 olarak bulunmuştur.81 Aynı grubun 56 immün yetmezlikli hastada yaptığı çalışmada 10 OT olgusunun 9'unda GWC pozitif iken PZR sadece 4 hastada pozitif bulunmuştur.[82] Araştırmacılar bu çalışmalarda aköz örneklemesinin zamanlamasına dikkat çekmekte ve GWC pozitifliğinin hastalık başlangıcından itibaren 3 ay sürdüğünü, PZR'nin ise ancak ilk 3 haftada saptanabildiği üzerinde durmaktadırlar.81,82 Fardeau ve ark., da yine 56 hastalık atipik OT tanılı olgu grubunda yaptıkları çalışmada, PZR'ye göre daha yüksek GWC pozitifliği bildirmişlerdir (%48-%16). Bazı araştırmacılar lezyon büyüklüğü ile aköz örneklerinde PZR pozitifliği arasında doğrusal bir ilişki olduğunu bildirmektedirler.[83] Her şeye rağmen birçok araştırmacı PZR ile GWC testlerinin birbirini tamamlayıcı olduğu üzerinde durmaktadırlar.[81,83]

Resim 4: Atipik toksoplazmoziste tanı algoritması.

Yapılan çalışmalarda PZR analizi, GWC ve immünoblot kombinasyonu ile aköz örneklerinde tanının %83 ile %97 duyarlılık ile saptanabildiği bildirilmektedir.[75,84]

TEDAVİ
Oküler toksoplazmozis tedavisinde amaç parazitik inflamasyon şiddetinin ve süresinin kısaltılarak, oluşacak retinokoroidal skarın büyüklüğünün azaltılması ve tekrarının önlenmesidir. Bu sayede geçici veya kalıcı görme kayıplarının önüne geçmektir.

Literatürde bu amaçla tanımlanan bir çok antibiyotik ajan bulunmaktadır. Bu ilaçların çoğu sadece parazitin takizoit formuna etkili olmakta fakat doku kistlerine karşı sınırlı etki göstermektedirler. Daha yeni ilaçlar olan atovakuon ve azitromisin hayvan modellerinde doku kistlerini azalttığı gösterilen ilaçlar olmalarına rağmen insanlarda kısa dönem kullanımları sonrasında rekürensleri önlemede etkisiz kalmışlardır.[85,86]

Oküler toksoplazmozis tedavisinde kullanılan protokollerin çoğu 4-8 haftalık antibiyotik kullanım sürelerini içermektedirler. Literatüre göre en sık kullanılan antibiyotikler primetamin, sulfadiazin, klindamisin ve trimetoprim- sulfametaksazol kombinasyonlarıdır. Sulfadiazinin primetamin ile ve kortikosteroidler ile kombinasyonu klasik tedavi olarak tanımlanmakta ve halen dünyada en sık kullanılan tedavi rejimi olarak yerini korumaktadır.[87]

Literatürde oküler toksoplazmozis tedavisinin etkinliğini araştıran, ve bunu karşılaştırmalı veya kontrollü çalışmalarda uygulayan çok az sayıda araştırma bulunmaktadır. Kim ve ark.,[88] tarafından yapılan ve PUBMED ve Cochrane veri tabanlarının hepsinin geriye dönük tarandığı bir çalışmada oküler toksoplazmozis tedavisi hakkında yapılmış sadece 8 adet randomize prospektif çalışma bulunmuştur. Bu çalışmalardan 3 tanesi antibiyotik tedavisini placebo veya tedavisiz grup ile karşılaştırılırken, diğer 5 çalışmada değişik antibiyotik protokolleri kendi aralarında randomize olarak karşılaştırmıştır (Tablo 2).

Tablo 2: Oküler toksoplazma tedavisi ile ilgili olarak yapılmış prospektif randomize karşılaştırılmalı çalışmalar.

Sonuçta, her ne kadar oküler toksoplazmozis tedavisi için her oftalmoloğun veya uvea uzmanın uyguladığı belirli bir antibiyotik tedavi rejimi olsa da, antibiyotik tedavisinin uzun dönem görme sonuçlarını iyileştirdiğini gösteren randomize kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır.

Ayrıca, trimetoprim-sulfametoksazol tedavisinin rekürrensleri azaltığını gösteren sadece bir çalışma mevcuttur ki bu çalışma sonuçları, çalışmada maskeleme olamaması ve Brezilya'da yapılan bu çalışmadaki suşların tedaviye cevabında farklılıklar olabileceği gibi nedenlerle çok dikkatlice yorumlanmalıdırlar.[91]

Antibiyotik tedavisinin tedavi edici etkinliğini immün kompetan olgulardaki tam olarak gösteren çalışmaların azlığına rağmen AIDS nedeniyle immünsüprese hastalarda bu etkinlik daha iyi gösterilmiştir. Ayrıca konjenital toksoplazmalı yeni doğanlarda 1 yıla kadar primetamin ve sulfadiazin tedavisi ile toksoplazma retinokoroiditi gelişim riskinin azaldığını gösteren çalışmalar mevcuttur.

Oküler toksoplazmozis tedavisi gerekli görüldüğünde bir diğer önemli husus ta bu ilaçlarla oluşabilecek yan etkilerin iyi bilinmesi ve olguların bu yan etkiler açsında kontrol altında bulundurulması gerekliliğidir.

Oküler toksoplazmoziste kullanılan bazı ilaçlar, dozları ve önemli yan etkileri tablo 3' te gösterilmektedir.

Tablo 3: Oküler toksoplazmozis tedavisinde kullanılan başlıca ilaçlar, kullanım dozları ve yan etkileri.

Kortikosteroidlerin tedavi edici etkilerini inceleyen randomize kontrollü çalışmalar da mevcut değildir. Birkaç çalışmada antibiyotik başlanmadan tek başına kullanıldıklarında kötü sonuçlar verdikleri gösterilmiştir.[58] Bu nedenle tek başına kullanımlarından kaçınmak gerekli olduğu söylenebilir. Yine medikal olmayan tedavilerden olan lazer tedavisinin etkinliği kanıtlanmamıştır.[87]

SONUÇ
Toksoplazmanın suşları arasındaki virulans farklılıkları, su kaynakları ve denizlerdeki varlığı son yıllarda ortaya konan ve önem kazanan özellikleridir. Hakkında sürekli yeni keşifler yapılmasına rağmen oküler toksoplazmozis, günümüzde gerek patofizyolojisi, gerekse çok çeşitlilik gösteren klinik özellikleri ve epidemiyolojisi ile halen oftalmologlar tarafından keşfedilmeye açık bir hadise olarak karşımıza çıkmaktadır. Hastalığın patogenezinin daha iyi anlaşılması, tanı ve tedavisi ile ilgili bilgi birikimlerinin artırılması amacı ile gerek laboratuvar, gerek deneysel hayvan çalışmalarına gerekse de insanlarda yapılacak olan randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

KAYNAKLAR/REFERENCES